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9月11日，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁研究組、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊研究組以及解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎課題組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《利用CRISPR基因編輯的成體造血干細(xì)胞在患有艾滋病合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的長(zhǎng)期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究論文。這意味著中國(guó)科研人員首次完成基因編輯干細(xì)胞治療艾滋病和白血病患者。
發(fā)現(xiàn)“治愈”艾滋病重要新策略
自20世紀(jì)80年代以來(lái)，艾滋病造成了重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。1996年，艾滋病領(lǐng)域研究取得了里程碑式進(jìn)展，HIV入侵T細(xì)胞的主要共受體CCR5被發(fā)現(xiàn)，北大教授鄧宏魁是主要發(fā)現(xiàn)者之一。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，CCR5基因呈缺陷型（CCR5-Δ32）的人群不會(huì)被R5嗜性HIV病毒感染。
該研究論文的發(fā)表，意味著中國(guó)科研人員建立了基于CRISPR在人成體造血干細(xì)胞上進(jìn)行CCR5基因編輯的技術(shù)體系，實(shí)現(xiàn)了經(jīng)基因編輯后的成體造血干細(xì)胞在人體內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)重建，同時(shí)，在成體造血干細(xì)胞上的基因編輯并不會(huì)對(duì)其他組織器官及生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。該工作初步證明了基因編輯的成體造血干細(xì)胞移植的可行性和在人體內(nèi)的安全性，將會(huì)促進(jìn)和推動(dòng)基因編輯技術(shù)在臨床應(yīng)用領(lǐng)域的發(fā)展。
研究組致力突破臨床應(yīng)用瓶頸
2007年，一名同時(shí)患有白血病和艾滋病的“柏林病人”在接受具有CCR5-Δ32突變的造血干細(xì)胞移植后，血清中的HIV病毒得到有效清除，實(shí)現(xiàn)了艾滋病的“功能性治愈”。因此，通過(guò)基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞上CCR5基因，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)有可能成為“功能性治愈”艾滋病的新策略。如何在造血干細(xì)胞中進(jìn)行高效基因編輯，一直是該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵瓶頸。
2017年，鄧宏魁研究組建立了利用CRISPR/Cas9進(jìn)行人造血干細(xì)胞基因編輯的技術(shù)體系。經(jīng)過(guò)基因編輯后的人造血干細(xì)胞在動(dòng)物模型中長(zhǎng)期穩(wěn)定地重建人的造血系統(tǒng)，其產(chǎn)生的外周血細(xì)胞具有抵御HIV感染的能力，該研究成果發(fā)表在《Molecular Therapy》（美國(guó)基因與細(xì)胞治療協(xié)會(huì)旗下期刊）上。為了實(shí)現(xiàn)該技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一系列的優(yōu)化。
中華骨髓庫(kù)提供適配骨髓
基于此優(yōu)化技術(shù)體系，在通過(guò)原解放軍第307醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后，該研究組進(jìn)行了ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上臨床研究注冊(cè)（NCT03164135）。
據(jù)了解，CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一種存在于古細(xì)菌中的針對(duì)入侵病毒和質(zhì)粒的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，可通過(guò)其gRNA定位于DNA靶序列上的PAM，直接與DNA靶標(biāo)堿基配對(duì)對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行剪切以形成DSB，隨后啟動(dòng)機(jī)體的自我損傷修復(fù)機(jī)制，并產(chǎn)生敲入或敲除的效應(yīng)。該研究艾滋病患者合并急性淋巴細(xì)胞白血病，在接受ART和化療之后，研究人員在中華骨髓庫(kù)中篩選適配骨髓，在CD34+HSPC細(xì)胞進(jìn)行CCR5基因的CRISPR編輯（達(dá)到17.8%的CCR5基因敲除效率）之后回輸?shù)交加邪籽『喜滩〉幕颊唧w內(nèi)，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)近兩年的移植重建及基因編輯效果的評(píng)價(jià)。
研究發(fā)現(xiàn)在移植后4周，患者白血病處于完全緩解狀態(tài)，供者型骨髓細(xì)胞嵌合率達(dá)100%。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者白血病處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)，供者型細(xì)胞完全嵌合，骨髓細(xì)胞中能夠持續(xù)檢測(cè)到CCR5基因編輯。為了初步探索治療的有效性，對(duì)該患者短暫停止服用抗HIV病毒藥物。在短暫停藥期間，CCR5基因編輯的T細(xì)胞表現(xiàn)出一定程度抵御HIV感染的能力，在19個(gè)月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其他副作用。結(jié)果表明，基于CRISPR的成體造血干細(xì)胞基因編輯技術(shù)能夠在患者體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的基因編輯效果，經(jīng)過(guò)編輯后的成體造血干細(xì)胞能夠長(zhǎng)期重建人的造血系統(tǒng)。本研究針對(duì)基因編輯安全性和有效性進(jìn)行了一系列的優(yōu)化，首次在人體內(nèi)探索了基因編輯的造血干細(xì)胞移植的可行性和安全性，對(duì)于推動(dòng)基因編輯技術(shù)治療多種疾病的臨床研究具有重要參考價(jià)值和臨床意義。
項(xiàng)目獲北京及國(guó)家相關(guān)基金支持
同時(shí)，北京青年報(bào)記者了解到，在成體造血干細(xì)胞上的基因編輯只局限在造血干細(xì)胞及其分化產(chǎn)生的血細(xì)胞中，而不會(huì)對(duì)其他組織器官及生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響。以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)在疾病的治療上具有極大的應(yīng)用潛力，有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療帶來(lái)新的曙光。研究團(tuán)隊(duì)表示，在今后的研究中，將進(jìn)一步提高基因編輯效率及優(yōu)化移植方案，有望加速基因編輯造血干細(xì)胞移植技術(shù)向臨床疾病治療轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。
據(jù)介紹，此工作獲得了北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金及天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等基金的大力支持。北京大學(xué)鄧宏魁教授、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授及北京佑安醫(yī)院吳昊教授為該論文的共同通訊作者。徐磊博士、王軍博士、博士生劉宇林及謝良福為該論文的共同第一作者。北京大學(xué)李程教授、博士生王龍騰為該研究做出了重要貢獻(xiàn)。陳虎教授是全國(guó)造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，在該研究中起到了關(guān)鍵作用。但陳虎教授于2019年7月24日因病逝世，沒(méi)有看到論文的發(fā)表，令人扼腕。
